ng28南宫和默沙东宣布中国国家药品监督治理局批准乐卫玛?（甲磺酸仑伐替尼）用于不可切除的肝细胞癌

乐卫玛^?在华首次批准和十年来中国首次批准治疗不可切除肝癌的新疗法

2018年09月05日，ng28南宫株式会社（总部位于日本东京，现任社长为内藤晴夫，以下简称“ng28南宫”）和美国新泽西州肯纳尔沃思堡的默沙东公司（在美国和加拿大称为默克）宣布，中国国家药品监督治理局已批准酪氨酸激酶抑制剂乐卫玛^?（甲磺酸仑伐替尼）单药在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝癌患者。2017年10月，ng28南宫在中国提交了乐卫玛^?的申请；随后，鉴于乐卫玛^?与现有治疗药物相比具有显著临床益处，中国国家药品监督治理局授予乐卫玛^?优先审评审批资格，并于申请提交后约10个月快速获批。中国是全世界肝癌患者最多的国家，此次批准标记着乐卫玛^?将首次进入中国，是十年来第一个在中国被批准作为肝细胞癌一线系统治疗的新治疗计划。

此次批准基于开放式III期试验REFLECT研究（304研究）²?的结果，其中乐卫玛?通过对954例此前未经治疗的不可切除的肝癌患者与索拉非尼治疗标准相比，该研究通过非劣效性的统计确认证明了仑伐替尼在总生存期（OS）*1方面的治疗效果。在无进展生存率（PFS）*2、进展时间（TTP）*3和客观缓解率（ORR）*4方面，乐卫玛^?显示出统计学上的显著优势和临床意义的改善。在来自大中国地区（中国大陆、中国香港和中国台湾）的288名患者的亚群剖析中，乐卫玛^?与索拉非尼相比，显著提高患者OS，在PFS、TTP和ORR3中也有显著改善。此亚组人群中，约80%的患者是由慢性乙型肝炎病毒引起的肝细胞癌，具有很高的医疗需求。关于这些患者，乐卫玛^?基于与索拉非尼OS相比泛起非劣效性，其显示了乐卫玛^?在HBV引起的肝癌患者中的作用。（详情请参阅以下“编者按”）。

在中国说明书中，使用乐卫玛^?治疗的患者最常见的5种不良反应是高血压（45%）、疲劳（44%）、腹泻（39%）、食欲下降（34%）和体重下降（31%），这与乐卫玛^?已知的副作用一致。

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，2012年统计数据显示，全球每年约有750,0000人死于该病，且每年约有780,0000例新确诊病例，其中约80%爆发在亚洲地区。在中国，每年约有395,0000例新病例，死亡380,0000例，约占全世界病例的50%。¹肝细胞癌占肝癌总人群的85%至90%。不可切除的肝细胞癌的治疗计划有限，且极难治疗，因此需要开发新的治疗要领。

自首次上市以来，已有凌驾10000名患者接受了乐卫玛^?治疗。今天，乐卫玛^?已在包括美国、日本、欧洲、亚洲在内的50多个国家获批用于治疗难治性甲状腺癌，并在包括美国和欧洲在内的凌驾45个国家获批与依维莫司联适用于肾细胞癌RCC的二线治疗。关于肝细胞癌HCC，乐卫玛^?在2018年3月在日本获批该适应症，2018年8月在美国和欧洲获批该适应症。

^*1?总生存期（OS）：从癌症治疗开始到因任何原因死亡的时间。该变量不考虑死因是否为癌症。

^*2?无进展生存期（PFS）：PFS是从癌症治疗开始到疾病进展的时间，或因任何原因导致死亡的时间（以较早者为准）的客观确认时间。

^*3?进展时间（TTP）：TTP是从癌症治疗开始到疾病进展日期的客观确认时间。与PFS差别，TTP不考虑任何原因导致的死亡。

^*4?客观缓解率（ORR）：ORR是指经影像学诊断，肿瘤完全缓解（肿瘤消失）比例与肿瘤部分缓解（肿瘤体积减少凌驾30%）比例之和。

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编者按：

关于REFLECT试验（304研究）²

REFLECT是ng28南宫进行的一项大型（N = 954例）III期、随机、多中心、开放标签非劣效性研究，比较仑伐替尼和索拉非尼作为一线系统疗法治疗不可切除的肝细胞癌的有效性和宁静性。20个国家154个研究中心的患者被随机分派，凭据体重（≥60 kg或< 60 kg）（n = 478例）每天服用一次12 mg或8 mg仑伐替尼，或每天服用两次400 mg索拉非尼（n = 476例）。治疗连续至疾病进展或泛起不可接受的毒性。这项研究的主要终点是总生存期，首先测试比照索拉非尼的非劣效性，然后是优效性。本研究的主要次要疗效终点包括PFS、TTP和ORR，测试与索拉非尼比照的优效性。

在中国说明书中，REFLECT显示乐卫玛抵达主要终点，通过与索拉菲尼非劣效性的统计确认，证明了仑伐替尼在总生存期（OS）^*1方面的治疗效果。REFLECT显示仑伐替尼抵达了主要终点，通过比照索拉非尼的非劣效性统计确认，证明了仑伐替尼在OS方面的治疗效果。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为13.6个月，使用索拉非尼治疗的患者中位OS为12.3个月（危害比（HR）：0.92；95 %置信区间（CI）：0.79 – 1.06）。别的，仑伐替尼在PFS和ORR的次要研究终点方面显示出显著统计学优效性和临床改善，这一点已被盲法独立影像审查（IIR）所证实。

与索拉非尼相比，仑伐替尼的中位PFS增加了一倍：依据基于mRECIST标准的盲法独立影像审查，7.3个月比照3.6个月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001），依据RECIST 1.1标准
与索拉非尼相比，仑伐替尼的中位进展时间（TTP）是索拉非尼的两倍：依据基于mRECIST标准的盲法独立影像审查，7.4个月比照3.7个月（HR：0.60；95 % CI：0.51 – 0.71；p < 0.0001）
与索拉非尼相比，仑伐替尼的ORR显示是索拉非尼的近3.5倍：依据基于mRECIST标准的盲法独立影像审查40.6％（95％CI：36.2-45.0），相比之下，每盲独立成像检查12.4％（95％CI：9.4-15.4）（优势比5.01，95％CI：3.59-7.01；p<0.00001）

大中华区人群亚群剖析³

关于大中华地区患者的亚组人群剖析结果基于加入REFLECT研究的所有954名肝细胞癌患者中的288名。在这个亚群体剖析中，LENVIMA患者的中位OS为15.0个月，索拉非尼为10.2个月（HR：0.73；95%CI：0.55-0.96；nominal p=0.02620）�；贛cReCIST标准的独立成像检查揭示了以下结果：PFS（乐卫玛8.4月比照索拉菲尼3.6月中位数?[HR: 0.47; 95% CI: 0.35-0.64; nominal p<0.00001]), TTP (乐卫玛9.2个月比照索拉菲尼3.6个月中位数?[HR: 0.45; 95% CI: 0.33-0.62; nominal p<0.00001]) and ORR (乐卫玛43.8%?比照索拉菲尼13.2% [odds ratio 5.14; 95% CI: 2.84-9.31; nominal p<0.00001])。

另外，在此亚组人群的288名患者中，约80%（n=242）的患者是由乙型肝炎病毒引起的肝细胞癌。对这些患者的剖析显示以下结果：对这些患者的剖析显示OS的下列结果：乐卫玛（n=123）14.9个月，索拉非尼（n=119）9.9个月，中位数（HR：0.72；95%CI：0.53-0.97）。

关于不可切除的肝细胞癌

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，2012年统计数据显示，全球每年约有75,0000人死于该病。别的，每年有78,0000例新确诊病例。1区域差别很大，约莫80%的新病例爆发在亚洲地区，包括中国和日本。肝细胞癌占肝癌总人群的85% – 90%。肝细胞癌与慢性肝病相关，尤其是肝硬化。肝硬化的主要原因包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。然而，凭据最近的视察，非乙型/非丙型肝细胞癌呈上升趋势。手术是治疗的首选计划，但关于患有不可切除的肝细胞癌的患者，不适合进行潜在治愈性治疗干预，包括肝移植，手术切除和肿瘤消融（通常为射频消融或冷冻治疗），或不适合肝动脉化疗栓塞术（TACE）的患者，治疗计划有限，预后较差。

关于乐卫玛^?（甲磺酸仑伐替尼）

乐卫玛^?由ng28南宫独立研发，是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有新的受体结合模式，除了其他与通路相关的RTKs（包括血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα；KIT和?RET）加入肿瘤血管生成、肿瘤进展和肿瘤免疫的改良之外，还选择性地抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）的多项运动。

目前，ng28南宫已在包括美国、日本、欧洲和亚洲在内的50多个国家获批将乐卫玛^?用于治疗难治性甲状腺癌。别的，ng28南宫还在包括美国和欧洲在内的凌驾45个国家获批将该药与依维莫司联适用于肾细胞癌的二线治疗。在欧洲，该药以Kisplyx为商品名上市用于治疗肾细胞癌。

除欧洲外，乐卫玛^?已在日本、美国和欧洲被批准作为肝细胞癌的治疗要领。ng28南宫已在中国台湾（2017年12月）和韩国（2018年3月）以及其他国家提交了将该药适应症扩展至包括肝细胞癌的申请。

值得注意的是，关于不可切除的肝细胞癌患者，乐卫玛^?的剂量确定依据患者的体重（患者重体60公斤或以上12 mg、患者体重低于60公斤8 mg）；建议剂量和剂量调解见完整处方信息。

关于ng28南宫与默沙东的战略相助

2018年3月，ng28南宫和美国新泽西州肯纳尔沃思堡的默沙东公司通过一家子公司展开了关于乐卫玛^?（仑伐替尼）的全球联合开发和联合商业化的战略相助。凭据该协议，两家公司将配合开发乐卫玛^?并实现商业化，包括单药疗法以及与默沙东的抗PD-1药物KEYTRUDA（Pembrolizumab）的联合疗法。除了正在进行的联合临床研究外，双方还将联合提倡新的临床研究来评估乐卫玛^?和KEYTRUDA联合疗法在6类癌症的11个潜在适应症中的疗效，以及针对另外6类癌症的试验。今天，乐卫玛和KEYTRUDA的组合尚未被批准用于任何类型的癌症治疗。

关于ng28南宫株式会社

ng28南宫株式会社是全球领先的研发型制药企业，总部位于日本。我们把公司的使命界说为“将患者及家属的利益放在首位，并提升其医疗健康福祉”，即“体贴人类健康（hhc）”的理念。公司拥有近10000名员工和遍布全球研发、生产基地和营销子公司网络，我们通过在种种治疗领域提供立异产品，填补高度未被满足医疗需求，包括肿瘤治疗领域和神经科学领域，致力于实现我们的体贴人类健康的企业理念。

作为一家全球性的制药公司，我们的使命通过投资和加入基于同伴关系的行动，扩大到世界各地的患者，以改善生长中国家和新兴国家的药物可及性。

有关ng28南宫株式会社更多信息，请会见?www.eisai.com.

关于默沙东肿瘤

默沙东肿瘤致力于将科研突破转化为立异治疗结果以造福全球患者。在默沙东，为癌症患者带来新的希望，积极改善药物可及性是我们稳定的允许。

作为默沙东在肿瘤领域的重点之一，我们允许将不绝对肿瘤免疫治疗进行探索。如今，默沙东已在肿瘤领域启动行业内最大的研发项目之一，笼罩凌驾30个癌种。别的，我们还将通过战略结构以拓展产品组合，并优化产品研发管线，开发有潜力的产品以治疗恶性肿瘤。

关于默沙东

一个多世纪以来，默沙东已经成为全球医疗行业的领先者，带来药品和疫苗，攻克全球最为棘手的疾病。在美国与加拿大，默沙东称为默克。凭借处方药、疫苗与生物制品和动物保健产品，我们与各方紧密相助，为140多个市场提供立异的医疗解决计划。通过影响深远的政策、项目和相助关系，我们履行着对提高医疗效劳可及性的允许。

如今，默沙东继续走在研发的前沿，针对威胁全球人类及社区的疾病——包括癌症、心血管代谢疾病、新兴动物疾病、阿兹海默症、熏染病如艾滋病病毒和埃博拉病毒——推动其预防及治疗。

默沙东前瞻性声明

默沙东公司全球总部位于美国新泽西州肯尼沃斯市（下称“公司”）。本新闻稿包括凭据《1995?年美国私人证券诉讼革新法案》之宁静条款而做出的“前瞻性声明”。本文内容基于公司治理层目今的看法和预期，并且受制于可能泛起的重大危害和不确定因素。默沙东不包管在研产品能获得所需的监管部分批准或取得商业乐成。如果相关假设与现实有所收支、泛起危害，或爆发不确定情况，实际结果可与前瞻性声明中的预期有实质上的差别。

危害和不确定因素包括但不但限于一般行业情况与竞争、一般经济因素（包括利率与汇率浮动）、美国及其他国家制药行业监管以及医疗政策的影响、全球规模内控制医疗本钱的趋势、技术生长、竞争敌手获得的新产品与专利、新产品开发固有的挑战（包括获得监管部分批准）、默沙东对未来市场形势做出准确预测的能力、生产上的困难或拖延、国际经济金融状况不稳定与主权危害、对默沙东专利和其它立异产品�；さ挠行缘囊览邓�，以及公司面临专利诉讼和/或监管行动的危害。

默沙东没有义务就新信息、未来事件或其它原因对任何前瞻性声明进行果真的更新。尚有其它因素可能导致实际结果与前瞻性声明保存实质性差别，请拜见默沙东2017年年报10-K报表以及公司在美国证券交易所备案的其它文件（可在美国证券交易所网站www.sec.gov上查阅）。

¹?GLOBOCAN2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012.?http://globocan.iarc.fr/.
²?Kudo M et al., “Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial”?The Lancet?2018, 391 (10126), 1163-1173
³?The Package Insert of Lenvatinib Mesilate Capsules in China

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